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創薬研究の戦略とツール・テクノロジー

創薬・開発研究の話題一覧

▼2015/4
話題23:USFDA の2014年度の新規医薬品の概要

▼2013/10
話題22:将来を見据えた医薬品開発

▼2012/8
話題21:医薬品開発のプロダクテイビティーとPGバイオマーカー

▼2011/12
話題20:創薬テーマとベネフィット

▼2011/12
話題19:中国における医薬品開発

▼2011/3
話題18:新規医薬品の承認

▼2011/2
話題17:今や、バイオマーカーの研究なくしては医薬品の開発は考えられない!

▼2010/7
話題16:何が創薬には求められるのか?

▼2010/7
話題15:新医薬品の開発動向と取り組み

▼2010/2
話題14:代謝物の安全性評価

▼2010/1
話題13:創薬テーマと開発の成功率・開発期間

▼2009/10
話題12:医薬品開発におけるリスク評価

▼2009/4
話題11:2008年度USFDA承認新薬からみた研究開発動向

▼2009/1
話題10:わが国における生物学的同等性試験のバイオウエーバーについて

▼2008/9
話題9:創薬と研究開発費

▼2008/1
話題8:初めてのヒト試験における投与量の算出と考え方

▼2007/9
話題7:パイプラインの拡大

▼2007/8
話題6:何が、研究開発に求められるているのか?

▼2007/4
話題5:2006年、米国FDAで承認された新薬、新規な作用機作は少なく22個

▼2007/1
話題3:創薬の夢と風土について

▼2006/9
話題2:創薬テーマと開発の成功率

▼2006/9
話題1:USFDAの白書:革新と停滞 新薬へのクリティカル・パスに対する挑戦と課題及びオポチユニティーについて

最新の話題

創薬・開発の話題12:医薬品開発におけるリスク評価更新日:2009年10月13日

医薬品の販売承認を得るためには下記の要件を満たす必要がある。

  • 1) 申請適応症での医薬品のベネフィット(有効性)がリスク(安全性)を上回る。
  • 2) 薬物の特性、プロファイル等が添付文書に適切に記載されている
  • 3) 品質を保証する製造法が確立されている

近年、販売承認後、安全性が問題になり市場からの撤退を余儀なくされた薬物が少なくないことから、FDA、EMEAらの規制当局は、リスクの評価に関するコンセプトペーパーやガイダンスを多く交付している(注参照)。
新薬の開発においては、ベネフィット・リスクの評価は当然のことながら、リスクについて精査しなければ、承認を認めない、あるいは追加の試験を要求されることになる。

PDF参照

承認の基本的な考え方は
“The fewer a product’s demonstrated benefits, the less acceptable may be higher levels of demonstrated risks. Likewise, the fewer the benefits, generally, the less uncertainty may be accepted about a product’s risks”に読み取ることができる。

1) ベネフィット及びリスクとは
ベネフィット:

  • 有効性(有用性)が既存の治療法、対照薬より勝る:第1次、2次エンドポイントによる評価
  • 患者さんの満足度、使用の簡便性など

リスク

  • 有害事象の発生頻度
  • 重篤度
  • 有害事象作用の持続
  • 発生時間

2) リスクの特性とタイプ
リスクは下記に示すように検出は容易でなく、また、予測できるリスクと予測できないリスクがあるが、前臨床試験や臨床試験のデータを精査し、リスクを検出、あるいは予知する感度を高めることが今後非常に重要である。

リスクの特性:

  • リスク(有害事象、副作用)については、不確かさが大きく、患者に重大な影響をもたらすことがある
  • リスクの検出は容易でない
  • リスクの原因解明は容易でない

リスクのタイプ:

  • 予測できるリスク(有害事項、副作用)
    • 化学構造、
    • 物理化学的性質、
    • 薬理作用、
    • 代謝、前臨床試験
    • 臨床試験の成績
  • 予測できないリスク(副作用):稀な副作用
    • P2、P3試験の成績からは検出できない
    • ファーマコビギランス(P4試験)で評価する
    • 副作用は承認前に検出することは容易でない、
    • 試験の規模を拡大しなければならない。

3) リスクに対する対策
規制当局は、開発者が科学的及び頑健なリスクマネジメント構築し、リスクに対し、以下に示す対策を立案すれば、たとえ、開発化合物にリスクがあっても承認してくれる可能性はある。

  • 副作用の解明
  • 前臨床及び臨床試験で重大な有害事象が検出されれば、ピボタルな試験で評価し、データを収集する。
  • 潜在患者の定義
  • 潜在副作用の検出、処理、管理法の確立
  • リスクの軽減対策
  • リスクマネジメントの運用
  • 長期の安全性データの収集

しかし、医薬品の販売承認を獲得し、開発を成功させるためには、ベネフィットを打ち出すことが最も重要であり、治療のベネフィットが示せなければ、医薬品と云えない。

注:ガイダンス
USFDA:
コンセプトペーパー

  • 販売承認前のリスク評価 conducting premarketing risk assessment
  • リスク軽減ツールの開発  developing and implementing risk minimization tools
  • 販売承認後ファーマコビギランス及びファーマコ疫学 performing postmarketing pharmacovigilance and pharmacoepidemiologic assessments.

ガイダンス

  • 販売承認前リスク評価 Premarketing Risk Assessment (Premarketing Guidance)
  • リスク軽減行動計画 Development and Use of Risk Minimization Action Plans (RiskMAP Guidance)
  • 販売承認後ファーマコビギランス及びファーマコ疫学 Good Pharmacovigilance Practices and Pharmacoepidemiologic Assessment(Pharmacovigilance Guidance).Risk Evaluation and Mitigation Strategies(REMS) FDA Amendment Act 2007

EMEA

    ガイダンス:医薬品の販売承認におけるベネフィット-リスクバランス REFLECTION PAPER ON BENEFIT-RISK ASSESSMENT METHODS IN THE CONTEXT OF THE EVALUATION OF MARKETING AUTHORISATION APPLICATIONS OF MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE London, 19 March 2008、Doc. Ref. EMEA/CHMP/15404/2007

創薬関係のツールとテクノロジー

現在、一個の新薬を開発するのにおよそ1200億円の研究開発費と10年の年月を要すると云われており、新薬開発の道のりは非常に長く遠いと云わざるを得ない。
それだけに、21世紀の新薬開発には、旧世紀の古いテクノロジーやコンセプトを棄て、革新的なツールやテクノロジーを駆使し、できるだけ速やかに安全性と有効性の優れた医薬品を患者さんに届けなければならない。

新薬の研究開発は、開発候補薬物を創製する創薬研究とその候補薬物を前臨床試験、臨床試験を通して有効性及び安全性を確認し、製造販売承認を得る開発研究からなる。
現在、満足した治療薬がない疾患も数多くあり、また、治療薬があっても様々な問題を抱えた薬物も少なくない(SPDF1)。
創薬研究の流れを図1に示したが、もっとも大切なことは創薬テーマの選択、どのような領域でどのような治療薬をどのような戦略で研究開発していくかであろう。

研究テーマが決まれば、シーズ探索→アッセイ系の確立→リード化合物創製→リード化合物最適化を経て、物性、生物活性、薬理活性、毒性、薬物動態等がある程度満足できる開発候補薬物が選択され、開発研究のステージへ進む。リード化合物が4個あれば、開発候補薬物を1個創出できればよいと云われている。

従来、創薬研究は、有機合成研究者や薬理研究者の勘と経験を頼りに微生物が産生する物質や天然の薬物を出発に取組まれてきた。
しかし、現在では、近年の生物医学やITの進歩により、特に、一連の創薬プロセスのすべてにゲノムサイエンスを幅広く取り入れ、より科学的および合理的に開発候補薬物を創出する、いわゆるゲノム創薬へと変化しつつある。

今後、図に示すように多種多様なテクノロジーやツールを如何に駆使するかが企業の新薬創出力を左右するのではないかと予想される。

図1. 創薬研究の流れ

開発研究の戦略とツール・テクノロジー

開発研究は、図1に示すような流れになり"Critical Path"と云われている。
現在、前臨床試験から申請までの成功率は10%弱で、最近, 特に問題になっているのは、開発後期のP2やP3試験で有効性や安全性に問題があり、開発が中止することで、このステージでの成功率は60%と云われている。
実際、この数年、新薬の承認数も少なくなり、質・量的にも大きな問題になっている(KPDF1)。

米国の食品医薬品局(USFDA)は近年の生物医学の革新により、重篤な疾患の予防、治療および治癒に大きな希望が見えつつあるにも拘わらず、より安全性・有効性が優れ、より使いやすい医薬品製剤が必ずしも患者さんに届けられていない事に大きな懸念を抱いている。
これからの開発研究は図1に示すよう新しい概念を取り込んだツールやテクノロジーのブレイクスルーにより、In vitro や動物からヒトでの予測性を高めると同時に、従来の多数の集団を対象とした臨床試験をも色んな面で革新化する必要がある。

図1. 開発研究(クリティカルパス)の流れ

図2. 前臨床試験